Krótkoterminowe badanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności ritonawiru, inhibitora proteazy HIV-1

Kliniczne zastosowanie analogów nukleozydów-analogów do odwrotnej transkryptazy jest ograniczone przez działanie toksyczne i pojawienie się mutantów ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), które opierają się tym lekom.1 Proteaza HIV typu (HIV-1) rozszczepia wirusową Gag-Pol prekursor poliproteiny do białek Gag oraz integrazę enzymów i proteazę. Jeśli cząsteczka prekursora Gag-Pol nie jest przetwarzana w ten sposób, powstają niezakaźne cząstki.2 Hamowanie proteazy HIV-1 stanowi zatem atrakcyjną alternatywną strategię hamowania odwrotnej transkryptazy w leczeniu zakażenia HIV-1. Identyfikacja inhibitorów proteazy o aktywności przeciwretrowirusowej in vivo była utrudniona ze względu na słabą biodostępność doustną wielu cząsteczek w tej klasie. Duże rozmiary wielu z tych środków utrudniają ich wchłanianie i można je szybko usunąć z osocza, co odnotowano w przypadku dwóch pierwszych inhibitorów proteazy badanych u ludzi, A-77003 i sakwinawiru .4,5 Rytonawir jest nowością inhibitor proteazy HIV-1, który ma dobrą doustną biodostępność u psów i małp (odpowiednio 90 i 70 procent, dane niepublikowane). Ma silną aktywność przeciwretrowirusową i osiągnął wysokie stężenia w osoczu bezpiecznie w badaniach klinicznych fazy 1.6 Jego przedłużona faza wchłaniania i okres półtrwania wynoszący od trzech do czterech godzin pozwalały na stosowanie schematu dawkowania dwa razy dziennie w celu osiągnięcia odpowiedniego poziomu leku.
Metody
Badanie zostało zaprojektowane jako wieloośrodkowe (10 miejsc), podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. W czterotygodniowej fazie kontrolowanej placebo następowała faza podtrzymująca, podczas której pacjenci kontynuowali leczenie rytonawirem. W przypadku pacjentów otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe w momencie rozpoczęcia badania, przed randomizacją następował dwutygodniowy okres wymywania. Pacjenci przypisani do grupy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dawek 300 mg dwa razy na dobę rytonawiru, 400 mg rytonawiru lub odpowiedniego placebo. Po zakończeniu rekrutacji w grupie i połowie pacjentów leczono przez co najmniej dwa tygodnie bez poważnych efektów toksycznych, pacjenci zostali przydzieleni do grupy 2 i zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dawek 500 mg rytonawiru podawanych dwa razy na dobę, 600 mg rytonawiru lub odpowiadającego placebo. Następnie wszyscy pacjenci mogli kontynuować fazę podtrzymującą. W tej fazie pacjenci, którzy początkowo otrzymywali placebo, ponownie zostali losowo przydzieleni, w sposób podwójnie ślepy, do jednej z dwóch dawek rytonawiru stosowanych w ich grupie leczonej.
Główne kryteria włączenia do badania były następujące: wiek 18 lat lub starszy, udokumentowane zakażenie HIV-1, liczba limfocytów CD4 + większa niż 50 komórek na milimetr sześcienny, mierzona dwukrotnie podczas trzytygodniowego okresu badania (przed wymywaniem). okres) i stężenie antygenu p24 HIV w osoczu wynoszące 10 pg na mililitr lub więcej. Pacjentom wymagano, aby nigdy nie byli leczeni jakimkolwiek inhibitorem proteazy HIV-1 i musieli mieć wyniki Karnofsky ego na poziomie 70 lub wyższym. Kobiety mogłyby wziąć udział w badaniu, gdyby nie były zdolne do rodzenia dzieci. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną, świadomą zgodę.
Wskaźniki skuteczności leczenia obejmowały liczbę limfocytów CD4 + i stężenia antygenu p24 HIV-1 i wirusowego RNA
[przypisy: zdrowy tryb życia wikipedia, ginekolog na nfz poznań, lek od alergii bez recepty ]

Tags: , ,

Leave a Reply

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog na nfz poznań lek od alergii bez recepty zdrowy tryb życia wikipedia